Mukózní a akrolentiginózní melanomy jsou vzácné, vyskytují se převážně u asijských populací, přičemž mukózní melanom se objevuje na sliznicích a akrolentiginózní melanom postihuje především končetiny. Uveální melanom, odpovídající za 5 % případů, postihuje uveu, včetně duhovky, řasnatého tělíska a cévnatky.

Léčba melanomu v posledních letech pokročila díky cílené terapii a imunoterapii, které prospívají pacientům s konkrétními mutacemi. Kombinované terapie jako ty, které využívají inhibitory BRAF/MEK a imunoterapie zlepšily celkové přežití a s novými terapiemi je nyní naděje také pro léčbu akrolentiginózního, mukózního a uveálního melanomu, u kterých byly dříve velice omezené léčebné možnosti. V léčbě melanomu hraje nemalou roli také rezistence, která stále zůstává závažnou překážkou. Složitost mechanismu vzniku rezistence zdůrazňuje důležitost porozumění heterogenitě melanomu.

VNITŘNÍ HETEROGENITA MELANOMU
Vnitřní nádorová heterogenita u melanomu popisuje různé vlastnosti projevované rakovinnými a stromálními buňkami uvnitř nádoru. Dříve byla přisuzována genetické diverzitě, ale nyní je známo, že vzniká převážně z transkripčních a epigenetických změn jako např. reakce na environmentální faktory. Jde o reverzibilní proces známý také jako fenotypová plasticita, jenž je ovlivněn charakterem a délkou podnětů. Díky tomu, že melanomové buňky vykazují plasticitu, dokáží přecházet mezi diferencovanými a dediferencovanými stavy v reakci na stres jako jsou léčebné postupy a záněty uvnitř nádoru. To, že mohou reverzibilně přepínat mezi těmito stavy, jim umožňuje dynamicky se přizpůsobovat signálům z prostředí.

Kromě rakovinných buněk přispívají k rozdílům v nádorech i jiné nezhoubné buňky v nádorovém prostředí, jako jsou imunitní buňky a fibroblasty. Tyto buňky mohou měnit své vlastnosti, což přispívá ke složitosti nádorů. Například imunitní buňky mohou přecházet mezi užitečnými a škodlivými. Různorodost mezi jednotlivými typy buněk v nádorech je dělá obtížnější k pochopení a pro zacílení terapie.

VÝZVY V LÉČBĚ MELANOMU
V léčbě melanomu představuje hlavní překážku právě vnitřní nádorová heterogenita, která podporuje rezistenci vůči terapii. Pokročilé sekvenování jednotlivých buněk odhalilo různé buněčné stavy a imunitní podskupiny uvnitř nádorů a poskytlo cenné poznatky o mechanismech odolnosti.

Sekvenování jednobuněčné RNA (scRNA-seq) odhalilo přizpůsobivost a různorodost melanomových buněk, ukazující jejich schopnost přecházet mezi různými stavy ovlivněnými jak jejich okolím, tak léčbou. Tyto poznatky zdůrazňují složitost melanomu a osvětlují, jak buňky reagují na terapii. Navíc scRNA-seq osvětlilo složitost vnitřní nádorové heterogenity a odhalilo různé buněčné populace a imunitní podskupiny a poskytlo klíčové poznatky o reakcích na léčbu, které by mohly vést k rozvoji nových terapií.

Přes svou vysokou cenu, nutnost specializovaného vybavení a složitou analýzu si sekvenování jednobuněčné RNA získalo pozornost ve více než 200 výzkumných článcích o melanomu. Nabízí totiž jedinečné poznatky o vnitřní nádorové heterogenitě a zdůrazňuje rozmanitost buněčných podtypů a stavů uvnitř nádoru, které by mohly uniknout masovému sekvenování. Navíc zachycuje přechodné a podreprezentované buněčné stavy indukované léčbou, čímž zlepšuje náš pohled na reakci na léčbu a odolnost nad rámec toho, co může poskytnout masové sekvenování RNA.

Pochopení různých buněčných stavů buněk melanomu je klíčové pro úspěšnou léčbu a nabízí cestu k boji proti rezistenci. Sekvenování jednotlivých buněk RNA může identifikovat klíčové regulátory a mechanismy, které povedou k vývoji kombinovaných terapií. Zatímco masová analýza má svá omezení, scRNA-seq slibuje odhalení účinných léčebných strategií.

V posledním desetiletí léčba melanomu pokročila, ale odolnost vůči léčbě přetrvává, zejména kvůli heterogenitě nádoru. Různé stavy melanomových buněk a složité mikroprostředí nádoru přispívají k různým reakcím na léčbu. Pokroky v sekvenování jednotlivých buněk přibližují rozmanitost nádorů, pomáhají rozluštit transkripční programy a zlepšit léčebné strategie.

KLÍČOVÁ SLOVA: imunoterapie – inhibitory BRAF/MEK – dediferenciace – sekvenování

ZDROJ: Su Yin Lim, Helen Rizos. Single-cell RNA sequencing in melanoma: what
have we learned so far? eBioMedicine. Volume 100, February 2024, 104969.
Dostupné z: https://shorturl.at/ekTW3